春雷响，万物生

惊蛰节气的标志性特征是春雷乍动、万物生机盎然。从中国各地自然物候进程看，由于南北跨度大，春雷始鸣的时间迟早不一。常年惊蛰节气期间，春雷的影响范围主要在南方地区，北方地区还未迎初雷。

天上的春雷惊醒蛰居的动物，称为“惊”；昆虫入冬藏伏土中，不饮不食，称为“蛰”。到了惊蛰时节，蛰虫惊而出走。其实昆虫是听不到雷声的，大地回春，天气变暖才是使它们结束冬眠、“惊而出走”的原因。

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3.4.1 贴剂的研发技术难点

（1）化合物的成药性研究

目前已批准上市的透皮贴剂其活性成分主要为易于传递和吸收的药物。对于透皮贴剂活性成分的影响因素主要集中于：a.分子量，目前分子量小于500Da的化合物更易透过皮肤；b.相同药性成分的不化合盐类疗效差异（如双氯芬酸钠、双氯芬酸钾和双氯芬酸吡络烷乙醇盐之间）。

活性成分分分子间的相互作用，包括：药物分子间、药物分子与辅料分子间及药物分子与皮肤细胞分子间的静电作用、色散力、偶极-偶极作用力、偶极-诱导偶极作用力、氢键作用等均可能会影响药物的制剂形成及药效的发挥。这些活性成分分子间的相互作用不仅会影响其在凝胶中与辅料分子的相互作用，也会对药物的透皮过程有影响。

在透皮贴剂研发及产业化过程中，应考虑原料药中影响药效、透皮给药速度及程度的特性，如分子量、熔点、分配系数、pKa、热力学性质、粒径与晶型等。同时还应考虑影响药品生产可行性及稳定性的原料药特性，对于生产及贮藏过程中原料药性质的改变，如转晶、析晶等现象。

（2）辅料的选择与控制

辅料需进口，主要可能包括粘合剂、透皮促进剂、增溶剂、增塑剂、增粘剂、抗氧剂、稳定剂、交联剂、结晶抑制剂、控释摸、背衬材料、保护层等。

辅料可影响透皮贴剂黏附性、药物透皮渗透性及生物利用度，应与各自的功能关联进行研究；除了考虑其功能性指标，如分子量及分子量分布、黏弹特性、黏附/粘聚性能、流变性能等，还应关注安全性指标，如可浸出物、残留单体、残留溶剂、重金属等。

·3.4.2 贴剂的工艺开发难点

（1）工艺流程，参数存在多个Know-How

透皮贴剂的生产工艺通常由活性层与黏合层混合物的制备、混合物的涂布与干燥、复合层压、分切和印刷、裁切和装袋、固化等构成。

（2）混合、涂布与干燥

混合工序应考虑设备能力，物料加入顺序，混合速度、时间及温度，脱气等因素；涂布与干燥工序应考虑生产线速度，泵或螺杆速度、空气流速、温度及湿度等因素。

·3.4.3 贴剂的生产与质控

（1）生产设备昂贵，需要进口特殊定制

在透皮贴剂生产过程中，应特别关注各工序的中间控制，如混合工序中混合物的含量及黏度的均匀性，涂布、干燥和复合工序中涂层外观、重量及厚度的均匀性，包装工序中包装袋的密封完整性等。

在批量放大过程中，处方工艺、设备与生产线均有可能随着批量变化而发生相应的调整。大多数情况下，这些调整可能会对体外释放、在体皮肤渗透、在体皮肤渗透与黏附性能产生影响，故需要对放大效应进行相应的评估。

（2）质量研究

透皮贴剂的关键质量属性主要包括外观、尺寸、单位计量均匀度，含量、杂质、药物释放、促渗剂/防腐剂/抗氧化剂含量、黏附力、剥离力、黏性、冷流、剪切力、残留溶剂、残留单体、微生物限度和包装完整性。

体外药物释放、体外皮肤渗透和黏附性是最关键的质量参数。体外释放试验评估药物从透皮贴剂释放的速度和程度，体外渗透试验可反映产品中药物的热力学活性，体外黏附试验表征透皮贴剂的黏附/黏弹性和黏聚性。

尽管上述测试可能不模拟体内性能，但均为质量研究及稳定性考察中重要的指标，对于上述指标的评估应贯穿整个效期。若可能，建议研究药代动力学特点、临床疗效（包括载体皮肤黏附）与体外药物释放、体外皮肤渗透和黏附性之间的联系。

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